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名侦探柯南真实的银弹什么时候上线:我院李姍教授科研團隊揭示蛋白質精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修飾的作用機制

黑色银弹高达 www.oihmf.club 2019410日,國際頂級學術雜志Cell子刊《Molecular cell》(IF 14.248),在線發表了我院李姍教授科研團隊與北京生命科學研究所邵峰院士科研團隊、中國科學院生物物理所丁璟珒研究員聯合完成的題為“Structural and Functional Insights into Host Death Domains Inactivation by the Bacterial Arginine GlcNAcyltransferase Effector”的研究論文。該文章揭示了大腸桿菌Ⅲ型分泌系統效應蛋白NleB作用于死亡受體家族進而使其發生精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修飾的分子作用機制。

李姍博士的前期工作發現型效應蛋白 NleB 家族,以一種全新的精氨酸 N-乙酰葡萄糖胺化修飾作用于宿主細胞的死亡結構域,從而抑制宿主死亡受體所介導的細胞死亡(Li et al . , Nature, 2013)。在原有工作的基礎上,本研究解析了精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修飾后的死亡受體(TRADD-DDFADD-DD)的晶體結構,證實了精氨酸上的糖基配體是由β構象連接而成,而不是之前報道的α構象連接。鑒于UDP-GlcNAc中的GlcNAcα構象連接,因此,NleB使其底物(死亡受體)發生精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修飾時其糖基配體發生了構象翻轉;揭示了NleB的催化機理屬于反式糖基轉移酶(Inverting Glycosyltransferase)。本研究還進一步通過解析 NleB單體及NleB/FADD/UDP/Mn2+復合體的晶體結構,證實了NleB屬于GT-AN-乙酰葡萄糖胺轉移酶家族;并詳盡的闡釋了為什么死亡受體蛋白中的精氨酸(精氨酸在生理pH條件下為一個極弱的親核試劑)能夠發生N-乙酰葡萄糖胺化修飾。

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本研究結合晶體結構數據、生化實驗和質譜數據發現和證實了NleB對死亡受體蛋白家族成員具有選擇性,即NleB可以選擇性修飾TRADD、RIPK1、FADD、TNFR1、FASDR3,而不能修飾 DR4DR5。本研究發現死亡受體與NleB蛋白的結合界面決定了其底物選擇性,并通過動物感染模型證實了NleB蛋白部分關鍵位點的生物學功能。

李姍教授為本文的共同通訊作者,我院感染與免疫性疾病研究所職工潘興和杜力杰分別為第二、第三作者,我院職工薛娟也有重要貢獻。該研究得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院先導項湖北省科技廳重點項目基金資助,由中國科學院生物物理所,華中農業大學,北京生命科學研究所和十堰市太和醫院感染與免疫性疾病研究所聯合完成。


2019-04-10 08:23:27
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